Boston, 1954. Auf einer Insel vor der Küste sollen US-Marshall Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) und sein Partner Chuck (Mark Ruffalo) im streng bewachten Ashecliffe Hospital für psychisch kranke Straftäter das rätselhafte Verschwinden einer Mörderin aufklären. Trotz eines über die Insel ziehenden Sturms und gegen den Widerstand des geheimnisvollen Anstaltsleiters Dr. Cawley (Ben Kingsley) geht Teddy immer mysteriöser werdenden Hinweisen nach. Doch je tiefer er in die menschlichen Abgründe der Insassen eintaucht, desto mehr bekommt Teddy selbst das Gefühl, die Kontrolle zu verlieren.